明初，以汉族为主体的大量中原民族迁徙进入曲靖，实行军屯、民屯、商屯，促进了曲靖经济社会发展和儒家文化传播，封建领主经济逐渐解体，地主土地所有制逐步形成。如今在曲靖境内仍然保留的所、屯、圩等村名，就是明代军屯的历史见证。

年，改曲靖路为曲靖府，治所南宁（今麒麟区），辖南宁、亦佐2县和沾益、陆凉、马龙、罗平4州及寻甸府。

年，明代地理学家、旅行家徐霞客考察曲靖10多日。

元、明、清时期，东驿道成为中原进入云南的第一通道。今富源胜境关“滇南胜境”成为入滇第一关，沾益白水是“泉关”，成为入滇第二关。明代以后，以汉族为主体的人口已大大超过曲靖本地的土著民户，曲靖真正融入华夷交融的民族进程之中。

康熙元年（年）改云南总督驻曲靖，至康熙三年（年）止。清乾隆三十年，年，曲靖移民屯田垦殖，发展了农业，繁荣了商业，会泽在清前期一时铜商四方辐辏，商贾云集。东川府（会泽）的铜矿开采业成为当时全国之最。曲靖府总计有书院18处以上，义学50余处，培养了不少进士、举人，儒家文化在曲靖广为播扬。曲靖军民府改为曲靖府，府置城内南门街原兵道署。曲靖府领南宁、平彝2县和沾益、马龙、罗平、寻甸、陆凉、宣威6州，除师宗县隶属广西直隶州，会泽县隶属东川府外，基本形成曲靖市现行行政区域。咸丰六年，年，在沾益西郊爆发与滇西杜文秀起义遥相呼应的滇东回民起义。同治元年，年，杜文秀授马联升“征北大将军”。同治三年（年），马联升兵败被杀。

民国元年，年，废南宁县入曲靖府。年，全省废府州改县，撤销曲靖、东川府，改南宁县为曲靖县，改沾益、宣威、罗平、陆良、马龙、寻甸6州为县。平彝、会泽2县仍沿用旧名。除师宗属蒙自道监察区外，其余曲靖各县属滇中道监察区。年，直隶云南省府。民国时期，经过护国、靖国、护法诸役，形成以唐继尧为核心的滇系军阀体系。